Ciclo celular (soluciones)

1.- Internet: busque en “Nobelprize.org” quiénes y por qué fueron galardonados en 2001 con el Premio Nobel de Medicina. 

El Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2001 

"por sus descubrimientos de los reguladores clave del ciclo celular" 

2.- ¿Qué entiende por ciclo celular? ¿Qué significa “Omnis cellula ex cellula”?

El ciclo celular comprende el conjunto de modificaciones que experimenta una célula desde su formación hasta que completa su división.

La frase en latín alude a la división celular y corresponde al célebre aforismo del fisiólogo alemán Rudolph Virchow (cuyas aportaciones sirvieron para completar la teoría celular). Significa que toda célula proviene de otra.

3.- Exponga un comentario sobre el gráfico adjunto y aclare todos los aspectos que se reseñan.

Se trata de una representación esquemática del ciclo celular.

La interfase comprende las etapas G₁, S y G₂.

Fase G₁ (del inglés gap, intervalo). Se sintetizan las proteínas necesarias para incrementar el tamaño celular. Su duración es muy variable y condiciona la de todo el ciclo.

Dentro del período G₁ existe una situación límite superada la cual tiende a completarse el ciclo celular. Este límite se conoce como punto de restricción o punto R.

Algunas células entran en un estado modificado del período G₁, llamado G₀ (parada de ciclo). La permanencia en G₀ es propia de células muy diferenciadas, como las neuronas o las fibras musculares estriadas.

Fase S. Tiene lugar la síntesis de ADN, esto es, su replicación.  Además de ADN se sintetizan las histonas.

Fase G₂. La célula suele aumentar ligeramente su tamaño y se prepara para la fase M. Los filamentos de cromatina empiezan a formar estructuras más compactas.

La fase M es la última etapa del ciclo y no hay procesos de biosíntesis. La división celular comprende la del núcleo (mitosis) y la del citoplasma (citocinesis).

4.- ¿Varía la cantidad de ADN durante el ciclo celular?

En la célula recién originada el contenido de ADN nuclear es el normal, es decir, el que corresponde a los cromosomas formados por una sola cromátida o molécula de ADN. Así se mantiene durante el período G₁ de la interfase. Esta cantidad “normal” de ADN suele anotarse como 2C, 2x o 2n. Posteriormente tendrá lugar la fase S, que se inicia cuando el ADN nuclear empieza a replicarse y termina cuando éste finaliza su replicación.

Por consiguiente, tras la duplicación del ADN nuclear en la fase S, el contenido es el doble del normal, situación que se mantiene durante el período G₂ de la interfase. Cada cromosoma está formado por dos cromátidas (hermanas). Este contenido de ADN se anota como 4C, 4x o 4n.

Durante la mitosis tiene lugar el reparto equitativo de los  cromosomas, de forma que cuando finaliza la división el contenido de ADN nuclear en cada una de las dos células resultantes vuelve a ser el normal o propio del comienzo de la interfase.

5.- ¿Qué representa el gráfico adjunto? Identifique las partes numeradas

Se trata de los cambios en el contenido de ADN nuclear  durante las correspondientes fases o etapas del ciclo celular.

Interfase = 1, 2 y 3. 1 = período G₁. 2 = fase S. 3 = período  G₂ (aquí se observa que el contenido de ADN, tras la replicación, es el doble del inicial). 4 = fase M (división celular). 5 = etapa G₁ del ciclo siguiente.

6.- Construya un gráfico para representar la cantidad de ADN nuclear durante un ciclo celular, sabiendo que: el tiempo de la interfase es 18 h (horas), el ADN se ha sintetizado durante 6 h y la fase de división, que comienza 5 h después, dura 2 horas.

Total interfase = 18 h (G₁ = 7 h. Fase S = 6 h. G₂ = 5 h).

Fase M = 2h.

Duración del ciclo celular: 20 horas.

 7.- ¿A qué se llama interfase? Exponga los acontecimientos que tienen lugar.

Se llama interfase al conjunto de procesos que experimenta la célula recién originada hasta que comienza su propia división. Se distinguen tres etapas: G₁, S y G₂.

En el período G₁ (del inglés gap, intervalo) se sintetizan las proteínas necesarias para que la célula aumente de tamaño. Comienza cuando termina la fase M y dura hasta que se inicia  la replicación del ADN. Su duración es bastante variable.

El período S o de síntesis de ADN se caracteriza por la replicación o duplicación del ADN nuclear. En las células de los mamíferos, por lo común, dura unas 7 horas. Como resultado de la replicación cada cromosoma está formado por dos cromátidas hermanas, unidas mediante el centrómero.

La fase o período G₂ tiene una duración más corta (alrededor de 3 horas en los mamíferos) y la célula puede aumentar ligeramente su tamaño. Se transcriben y traducen genes que codifican las proteínas necesarias para la división celular y, a menudo, se duplican los centriolos. El período G₂ finaliza cuando empieza la condensación de los cromosomas para comenzar la fase M (división celular).

8.- ¿Tiene siempre la misma duración el ciclo celular? Cite factores que influyan en la duración del mismo.

En general, la duración del ciclo celular es muy variable.

En los organismos unicelulares la duración está condicionada sobre todo por la disponibilidad de nutrientes y la temperatura del medio.

En los organismos pluricelulares las células tienen ciclos de distinta duración. Mediante experimentos apropiados se ha llegado a demostrar que los tiempos del ciclo celular difieren incluso en células del mismo tejido.

Los factores que influyen en la duración del ciclo celular son: el tamaño celular, el contacto con otras células, la disponibilidad de nutrientes, la temperatura, la edad, etc.

Durante el ciclo celular existen unos puntos para controlar,  principalmente, el tamaño de la célula y la replicación del ADN.

9.- ¿Cuál es la fase de duración más variable en el ciclo celular? ¿Qué significado tiene la fase G₀? ¿A qué se llama fase M?

La fase de duración más variable es la primera parte de la interfase, esto es, el período G₁. Las variaciones en la duración del período G₁ son las que determinan que el ciclo celular sea corto o largo. En un organismo hay células que están en fase G₁ unas horas, unos días e incluso años. Además, cuando una célula se detiene dentro de su ciclo, lo hace siempre en G₁.

Algunas células entran en un estado modificado del período G₁, llamado G₀ (parada de ciclo). La permanencia en G₀ es  propia de aquellas células que experimentan un proceso de diferenciación muy notorio, como las neuronas o las fibras musculares estriadas. Estas células detienen su ciclo y permanecen en un estado de reposo aparente, ya que presentan actividad metabólica y son funcionales, pero al no sobrepasar el punto de restricción no prosiguen el ciclo ni llegarán a dividirse.

La fase M corresponde a la división celular y en ella tiene lugar la mitosis y la citocinesis. Suele durar alrededor de 1 ó 2 horas.

10.- En relación con el cromosoma y el ciclo celular, exponga una interpretación del gráfico adjunto.

Se han representado los diferentes estados del cromosoma a lo largo del ciclo celular. Se puede interpretar que los dibujos  A y B corresponden a la interfase y los restantes a la fase M.

El dibujo C corresponde a la metafase, D y E a la anafase y F, a la telofase.

El dibujo A corresponde al período G1 de la interfase. En el B se observa que ha empezado la replicación o síntesis de ADN (fase S).

11.- Interprete esta otra versión del estado del cromosoma durante el ciclo celular. ¿Qué conclusión puede aportar?

Se puede interpretar que los dibujos A y B corresponden a la fase M y los otros tres, a la interfase.

Fase M (división celular): A = metafase. B = anafase.

Interfase: C = G₁. D = fase S. E = G₂.

Conclusión: el cromosoma está formado por una sola molécula de ADN, desde la anafase hasta el comienzo de la fase S, o por dos, desde el final de S hasta el inicio de la anafase.

Nota.- El dibujo E también se podría considerar como profase.

12.- ¿Cómo es el ciclo celular en las células cancerosas? En relación con la quimioterapia, ¿a qué se llama cronoterapia?

En las células cancerosas está alterado el control normal de la división. Estas células crecen y se dividen de modo incesante, invadiendo otros tejidos, pues no presentan el fenómeno de la inhibición por contacto (frenar la división al contactar con otras células). En los cultivos de células normales, pasado un cierto tiempo, tras realizar un número determinado de divisiones, toda la población celular deja de dividirse y el cultivo envejece y muere. Por el contrario, el cultivo de células cancerosas crece indefinidamente.

Ensayando con dos tipos de cáncer hematológico se ha descubierto que las células tumorales carecen de una molécula encargada de regular el llamado ritmo circadiano, esto es, nuestro reloj biológico interno que regula los ciclos de sueño y vigilia. La molécula del reloj biológico que está inactiva en el cáncer es  BMAL1, encargada de controlar que ciertos genes se expresen de forma rítmica. Por esta razón las células cancerosas estarían permanentemente despiertas (activas).

Este descubrimiento podría tener implicaciones a la hora de diseñar estrategias de tratamiento para los pacientes, administrándoles la quimioterapia en el momento del día más adecuado para que las células malignas respondan mejor (cronoterapia).

Así, pues, la cronoterapia consiste en hallar el momento para optimizar la aplicación del tratamiento con quimioterapia.

13.- ¿A qué se llama “senescencia replicativa”?

Las células de mamífero no se dividen infinitamente sino un número limitado de veces antes de diferenciarse en células altamente especializadas. Por ejemplo, los fibroblastos humanos en un medio de cultivo estándar se dividen entre 25 y 50 veces.

Se ha observado que la proliferación celular va disminuyendo su velocidad y finalmente se detiene, fenómeno que se ha denominado “senescencia replicativa”.

14.- ¿Qué característica del ciclo celular presenta una mayor relevancia?

Una de las características esenciales del ciclo celular es la existencia de mecanismos de control para conocer la fiabilidad del proceso y bloquearlo en el caso de que no se hayan realizado adecuadamente todos los procesos. Estos puntos de control garantizan, principalmente, la replicación y reparación del ADN así como la entrada y salida de la mitosis.

15.- ¿Cuántos puntos de control suelen considerarse en el ciclo celular? ¿Qué aspectos son supervisados en las fases G₁, G₂ y M?

Se han postulado cuatro puntos en los que se controla el estado de la célula y del medio extracelular, con objeto de decidir si se realizan o restringen las acciones propias de cada una de las fases del ciclo. Estos cuatro puntos de control son: el de restricción (R) y, sobrepasado éste, otros tres ubicados al final de G1, de G2 y en la fase M.

El primer punto de control se encuentra en G₁, justo después del punto de restricción. Aquí se controla el tamaño celular y si las condiciones del  entorno son favorables.

Al final de G₂ (2º punto de control) se controla si está replicado todo el ADN, si es favorable el entorno y si el tamaño celular es apropiado para la división.

El 3^er punto de control se halla en la fase M, entre la metafase y anafase. Se controla principalmente si todos los cromosomas están unidos al huso mitótico, así como si están alineados en el ecuador celular. Si se detecta que uno de los cinetocoros no se encuentra unido a los microtúbulos, se genera una señal al sistema de control que bloquea la activación de proteínas implicadas en la separación de las cromátidas hermanas.

16.- ¿Es de carácter extracelular el control del ciclo celular?

El control del ciclo celular se presenta a dos niveles, intracelular y extracelular.

Las células en los organismos pluricelulares proliferan solo cuando se requieren más células. La entrada al ciclo celular no es un proceso autónomo de la célula, pues se requiere la presencia de señales adecuadas, esto es, factores solubles de naturaleza proteica (mitógenos), procedentes del medio extracelular o de otras células.

17.- ¿Cómo se ejerce a nivel intracelular el control del ciclo?

El control del ciclo a nivel intracelular se realiza previa fosforilación, mediante quinasas específicas, de unas proteínas clave para posibilitar la replicación, la mitosis y la citocinesis.

La actividad de estas quinasas, llamadas Cdk (Cyclin dependent  kinases) depende de unas proteínas activadoras llamadas ciclinas, que se sintetizan en determinados momentos del ciclo celular y posteriormente se degradan (el número de ciclinas identificadas es distinto en eucariotas inferiores y superiores).

En resumen: la regulación a nivel intracelular es llevada a cabo por complejos Cdk-ciclinas y sus inhibidores, entre otras proteínas. El fundamento del control del ciclo celular radica esencialmente en los distintos complejos Cdk-ciclinas, que controlan el inicio de las fases S y M.

18.- ¿De qué depende la actividad de las Cdk?

La actividad de las Cdk está regulada por la disponibilidad de las ciclinas, por los cambios en los niveles de fosforilación de sus puntos catalíticos y por su asociación con proteínas inhibidoras (que se unen directamente al centro activo y bloquean su actividad quinasa).

La disponibilidad de las ciclinas, a su vez, depende de su ubicación (en el núcleo o el citoplasma), de la regulación de su síntesis y de su degradación.

19.- ¿Qué relación tiene la proteína p27 con el ciclo celular?

La proteína p27 (masa molecular 27 kDa, esto es, 27000 u) se une a ciclinas y Cdk inactivando el complejo ciclina-cdk, circunstancia que bloquea la entrada en la fase S.

20.- ¿Qué relación existe entre la proteína p53 y el ciclo celular?

La proteína p53 (masa molecular 53000 u, o sea, 53 kDa) es un regulador de la proliferación de la mayoría de los tipos celulares. Se trata de un factor de transcripción que, al fijarse en una secuencia concreta del ADN, activa los genes implicados en el programa de apoptosis o en la detención del ciclo celular. Concretamente, la inhibición de la proteína p53 provoca una proliferación celular.

21.- ¿Cómo actúa la p53?

Cuando el ADN presenta un daño limitado, aumenta la concentración de proteína p53. Este aumento desencadena una serie de reacciones y estimula la síntesis de otra proteína, llamada p21, la cual, por su acción  inhibidora, provoca la inactivación de un complejo ciclina-Cdk (Cdk2-Ciclina E) y la consiguiente  detención del ciclo.

Esta situación proporciona tiempo para la actividad de los sistemas de reparación del ADN, pues mientras persista la inactivación de dicho complejo la célula no puede entrar en la fase S.

Cuando el ADN es reparado, la proteína p53 se libera de la región promotora del gen p21, provocando el descenso en los niveles de p21. Esto permite restaurar la actividad del complejo ciclina-Cdk y la continuación del ciclo.

Nota.- La p53 es una proteína integrada por 393 aminoácidos y, estructuralmente, presenta 3 dominios. Es inestable en condiciones normales porque se encuentra unida a otra proteína, que funciona como un “marcador”, para que la citada p53 se degrade. El incremento de la concentración de p53 requiere la previa separación de su “marcador”, llevada a cabo por otros mediadores.

En células normales, el nivel de la proteína p53 es bajo porque es ubiquitinada y destruida por Mdm2. Los daños del ADN y otras señales de estrés pueden hacer que no se una a Mdm2 e incrementar su concentración, activando la transcripción del  gen p21.

22.- ¿Qué significado tiene la expresión “el guardián del genoma”?

Cuando el ADN sufre daño, el gen p53, que codifica a la proteína p53, se activa y el incremento de la misma desencadena la ralentización o detención del ciclo celular, dando tiempo para que actúe el sistema de reparación de ADN, razón por la cual se ha denominado “el guardián del genoma”.

El gen p53  se halla en el brazo corto del cromosoma 17 y   activa su expresión en situación de estrés o daño celular. Bloquea la proliferación o división de la célula alterada e induce la apoptosis (suicidio celular).

Nota.- Cuando fue descubierto, en 1979, el gen p53 se consideró dentro de los oncogenes (genes que promueven el cáncer). Pero, en 1989, pasó a integrar el grupo de los supresores tumorales. Ello se debió a que su primera identificación se obtuvo de una de sus formas mutadas y no de la normal o natural.

23.- ¿Qué son los genes supresores de tumores?

Ciertas proteínas, llamadas inhibidores de Cdk, y algunos factores de transcripción, como la proteína p53, tienen la función de impedir la proliferación celular. Los genes que codifican estas proteínas se llamaron “genes supresores de tumores”, como por ejemplo, el gen p53.

La mutación de los genes que codifican dichas proteínas, o  bien, la disfunción de las mismas, implica la pérdida de control del ciclo celular y la incapacidad para detenerlo, lo cual conduce a la proliferación celular (tumorogénesis).

Las células que presentan los dos alelos del gen p53 mutados, no tendrán proteína p53 funcional y, por consiguiente,  continuarán dividiéndose a pesar del daño en su genoma, circunstancia que, en general, desencadenará un proceso canceroso.

24.- Enumere las bases conceptuales del ciclo celular.

Fueron las contribuciones de los científicos galardonados con el  Premio Nobel de Medicina de 2001 las que sirvieron para establecer las bases conceptuales del ciclo celular, que podemos exponer en cinco puntos:

1)  El ciclo celular puede considerarse como una secuencia de acontecimientos organizados temporalmente.

2) El inicio de cada uno de ellos es consecuencia de la finalización de los anteriores.

3)  La relación entre unos acontecimientos y otros se establece directamente o a través de algún tipo de señales.

4)  La finalización de una etapa antes de comenzar la siguiente conlleva la existencia de controles a lo largo del ciclo.

5) Ciertos acontecimientos actúan como limitantes para la progresión del ciclo

25.- Resuma las características del ciclo celular.

• El ciclo celular es un conjunto de procesos ordenados que lleva a cabo la célula que va a dividirse. Comprende la interfase y la división celular.

• El control del ciclo celular se presenta a dos niveles,  intracelular y extracelular.

• El control intracelular está a cargo de mediadores proteicos que  ejercen una acción activadora o inhibidora.

• Hay un punto de restricción y tres puntos de control, regulados por distintas combinaciones de Cdk-ciclinas.

• La entrada al ciclo celular requiere señales adecuadas (mitógenos), procedentes del medio extracelular o de otras células.

• Cuando una célula no es necesaria o se convierte en una posible amenaza por estar infectada o alterada, puede morir por necrosis o apoptosis.

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